Melecjusz urodził się w ormiańskiej Melitene. Został biskupem Sebasty w 357 lub 358 r., a w rok później (359) brał udział w synodzie w Seleucji. Jego wybór na patriarchę poparł, na synodzie antiocheńskim (ok. 360), św. Euzebiusz z Samosaty, a zatwierdził cesarz Konstancjusz II, sprzyjający arianom. Po objęciu stanowiska Melecjusz spostrzegł, iż arianie, odmiennie interpretujący chrześcijański dogmat o Trójcy Świętej, są w błędzie i zaczął stanowczo występować przeciwko nim. Heretycy wymusili na cesarzu Walensie usunięcie go z katedry i wygnanie (365–367 oraz 371–377), które spędził w odosobnieniu w Berei. Oficjalnie uznano go za odstępcę od prawdziwej wiary. W tym czasie Lucyfer z Cagliari (Lucyferiusz) wyświęcił na biskupa przeciwnika Melecjusza kapłana Paulina. Melecjusz powrócił do Antiochii za cesarza Juliana (362). W tym czasie w Antiochii urzędowało 3 biskupów: Euzojusz dla arian, Paulin dla eustacjan i Melecjusz. Historycy nazywają to schizmą melecjańską. Melecjusz ponownie został wygnany, gdy sam Atanazy Wielki (362) opowiedział się za Paulinem. Ujęli się za nim biskupi kapadoccy, m.in. Bazyli Wielki z Cezarei i gdy na tron cesarski wstąpił Gracjan (378), odwołał Melecjusza z wygnania. W czasie swoich rządów biskup przyczynił się do przywracania pokoju i zgody. W 379 zwołał synod i przygotował wyznanie wiary, zatwierdzone wkrótce przez sobór konstantynopolitański (381), któremu przewodniczył.

Melecjusz zmarł w maju 381 r., przed końcem obrad i schizmy (413). W jego pogrzebie brał udział Grzegorz z Nyssy, który wygłosił mowę pogrzebową. Jego pamięć w panegiryku uczcił jego były lektor św. Jan Chryzostom.

Wspomnienie liturgiczne św. Melecjusza obchodzone jest 12 lutego w dzień przeniesienia relikwii do Antiochii.