Jest to kamienny budynek o wymiarach 8,5 m x 3,8 m x 4,1 m, z drzwiami po stronie północnej i parą drzwi od strony południowej oraz oknem po zachodniej. Na zewnątrz ściany pokrywają marmurowe płaskorzeźby, przedstawiające sceny z życia Maryi, nawiązujące nie tylko do Ewangelii, ale także do apokryfów oraz wizerunki proroków starotestamentalnych. Wewnątrz budynku znajduje się właściwy Domek i rzeźba przedstawiającą tzw. Madonnę z Loreto.

Piękna, średniowieczna tradycja głosi, że jest to część domu z Nazaretu, w którym Maryja urodziła się a następnie poczęła i wychowała Pana Jezusa. Po jego Wniebowstąpieniu dom stał się kościołem. Gdy w VIII wieku ziemie te zajęli muzułmanie, początkowo obiekt był niezagrożony. Sytuacja pogorszyła się w XII i XIII w., po wyprawach krzyżowych, a zwłaszcza po ostatecznym wyparciu chrześcijan z tych obszarów. Powstało wówczas duże i realne niebezpieczeństwo zniszczenia bądź co najmniej zbezczeszczenia tego miejsca przez panujących tam wówczas Mameluków egipskich, toteż aby do tego nie dopuścić, na początku maja 1291 aniołowie w sposób cudowny przenieśli Domek Maryi do Italii.

Pierwsze „lądowanie” nastąpiło 10 maja tegoż roku w Trsacie (dzisiejsza Chorwacja, dzielnica Rijeki; po włosku Tersatto). Ale tamtejsi mieszkańcy, wśród których było wielu złodziejów i rzezimieszków, nie docenili wagi i znaczenia Domku, toteż aniołowie po 3 latach i 7 miesiącach jeszcze raz podjęli się zadania transportu, przenosząc go na drugi brzeg Adriatyku i umieszczając bezcenną relikwię w okolicach dzisiejszej Ankony. Dziś wznosi się tam kościół Matki Bożej Wyzwolicielki z Posatory. Stamtąd po dalszych 9 miesiącach wysłannicy nieba przenieśli dawne mieszkanie Maryi w pobliże Porto Recanati, gdzie znajdował się lasek, należący do miejscowej szlachcianki o imieniu Loreta. Później pątnicy mówili, że idą do „Madonny Lorety” i od tego ma się wywodzić dzisiejsza nazwa tego miejsca.

Późniejsze podanie głosiło jeszcze, że w zagajniku pani Lorety dwaj pasterze ujrzeli jaskrawe światło z nieba, za którym pojawił się Domek Maryi.

W rzeczywistości całą operację transportową sfinansowała i przeprowadziła włoska kupiecka rodzina de Angeli, prawdopodobnie przy udziale templariuszy, drogą morską przez Bałkany i 10 grudnia 1294 cenna relikwia dotarła na swoje dzisiejsze miejsce. W 1468 na polecenie ówczesnego biskupa Recanati – Nicolò dall'Aste, rozpoczęto budowę wielkiej świątyni, w której wnętrzu znalazłby schronienie Święty Domek Maryi i aby móc przyjmować coraz większe tłumy pielgrzymów, przybywających do tego miejsca. Ponieważ biskup zmarł już w rok później, jego dzieło nakazał kontynuować papież Paweł II (1464-71), który w 1464, gdy jeszcze jako kardynał nawiedził Domek, został cudownie uzdrowiony za sprawą Maryi.

W 1587, wraz z wykończeniem fasady, budowa ostatecznie dobiegła końca, ale różne prace wykończeniowe trwały jeszcze prawie pół wieku. W latach 1750-54 wzniesiono bogato zdobioną dzwonnicę. W świątyni są liczne piękne malowidła, mozaiki, freski i rzeźby. Wielkie straty sanktuarium poniosło po wkroczeniu w lutym 1797 do Loreto wojsk napoleońskich, które zniszczyły i rozkradły część cennych zabytków.

Doceniając znaczenie tej niezwykłej relikwii papieże od początku otaczali ją szczególną uwagą. W 1507 sanktuarium zostało podporządkowane bezpośrednio Stolicy Apostolskiej i do 1698 miało ono swego kardynała-protektora (opiekuna). W tymże roku jego zadania przejęła specjalnie utworzona w tym celu Kongregacja Loretańska, kierowana przez kardynała sekretarza stanu, którego na miejscu reprezentował prałat-gubernator. Wszystkie te szczególne przywileje sanktuarium w Loreto potwierdzali późniejsi rządcy Włoch w XIX w., a nawet okupacyjnej wojska francuskie (1797-98).

Po zjednoczeniu Włoch w 1870 Święty Domek cieszył się nadal specjalną opieką prawną. Po podpisaniu konkordatu między Rzymem a Stolicą Apostolską w 1929 powołano specjalną komisję mieszaną w celu praktycznego wykonania art. 27 tego dokumentu, poświęconego właśnie sanktuarium w Loreto. Powstała wówczas Administratura Papieskiej Bazyliki Świętego Domu, której przewodniczył administrator mianowany bezpośrednio przez Ojca Świętego, reprezentowany na miejscu przez wikariusza w randze biskupa. 24 marca 1920 Benedykt XV ogłosił Madonnę z Loreto patronką lotników. Zapoczątkowało to wizyty czołowych polityków włoskich do tego miejsca, m.in. 28 czerwca 1922 sanktuarium odwiedził książę Hubert (Umberto), a 24 października 1936 – dyktator Benito Mussolini.

Św. Paweł VI ogłosił 24 czerwca 1965 konstytucję apostolską “Lauretanae Almae Domus”, znoszącą Administraturę i powołującą na jej miejsce Papieską Delegaturę ds. Sanktuarium Świętego Domu w Loreto. Papież utworzył ponadto Prałaturę Świętego Domu, obejmującą kanonicznie cały obszar gminy Loreto oraz nadał bazylice loretańskiej rangę katedry, którą zarządza delegat papieski. Współpracują z nim dwaj wikariusze – jeden dla delegatury i drugi dla prałatury.

W przeszłości delegatami papieskimi w Loreto byli sekretarze dwóch kolejnych papieży: Jana XXIII – kard. Loris Capovilla i Pawła VI – abp Pasquale Macchi.

Warto jeszcze dodać, że zarówno samo Loreto, jak i Święty Domek mają pewne akcenty polskie. W kaplicy Najświętszego Serca w bazylice znajduje się przedstawienie Bitwy Warszawskiej namalowane przez Arturo Gattiego. A 18 lipca 1944 r. 2. Korpus Polski, dowodzony przez gen. Władysława Andersa, wyzwolił Ankonę, jeden z kluczowych portów położonych na wybrzeżu Adriatyku i sąsiednie Loreto. Była to, nawiasem mówiąc, jedyna operacja przeprowadzona samodzielnie przez żołnierzy Polskich Sił Zbrojnych u boku aliantów zachodnich podczas kampanii włoskiej. 2. Korpus Polski walczył w latach 1944-45 na froncie włoskim przez 367 dni. Zginęło 2197 naszych żołnierzy, a 8376 zostało rannych.

Loreto, a przede wszystkim znajdujący się tam Święty Domek, dały początek podobnym sanktuariom w różnych krajach i miastach, m.in. w Pradze, Santa Fe (Nowy Meksyk, USA), także w Polsce, gdzie nazywa się je domkami loretańskimi (np. Loretto nad Bugiem).