Z brutalnością wojny mieszkańcy Zamościa spotkali się już w pierwszych dniach września 1939 r. Naloty i bombardowanie miasta trwały pięć dni. Pierwsze bomby spadły 8 września 1939 r. Straszliwy dzień dla miasta to 12 września, niemieckie naloty trwały tego dnia 5 godzin. Wiele osób zginęło, było wielu rannych. Przez cały czas przebywał wśród nich o. Karaś - kapelan szpitalny. Udzielał sakramentów: namaszczenia chorych i Eucharystii. Bombardowania dotknęły także klasztor i kościół Redemptorystów. W klasztorze wypadły wszystkie szyby, do refektarza wpadły odłamki bomb, na szczęście nikt nie zginął.
13 września do Zamościa wkroczyli Niemcy. Cmentarz kościelny zajął tabor wojskowy, w klasztorze zamieszkał oficer niemiecki, odbyła się rewizja. Wojna wypędziła wielu ludzi z ich siedzib. Przez Zamość przewinęli się uchodźcy. Ojcowie Redemptoryści dzielili się z nimi swoimi zapasami. Rola placówki zamojskiej dla Zgromadzenia Redemptorystów w tym czasie wzrosła, ponieważ domy zakonne w Mościskach i w Wilnie znalazły się w strefie okupacji radzieckiej, a pod wpływem polityki władz niemieckich, rozproszeniu ulegli członkowie klasztoru w Toruniu. W związku z tym zwiększyła się liczba ojców i braci zakonnych w Zamościu. W lutym 1940 r. przebywało w klasztorze 10 ojców i 6 braci zakonnych. Zastępowali oni w parafiach uwięzionych proboszczów m.in. w Dzierążni, Suchowoli. Pomagali w pracach duszpasterskich w Wirkowicach, w Krynicach, w Horyszowie.
Wielką stratą, utrudniającą normalną pracę duszpasterską była konieczność oddania prawosławnym kościoła św. Mikołaja. Polecenie oddania budynku kościoła Ojciec Rektor otrzymał od Landratury zamojskiej 27 marca 1941 r. Kościół przekazano 3 kwietnia 1941 r. Od tego czasu wszystkie nabożeństwa Ojcowie Redemptoryści odprawiali w kościele św. Katarzyny.
Kolejnym ciosem było odebranie Redemptorystom klasztoru. Polecenie opuszczenia budynku otrzymali Ojcowie 22 grudnia 1942 r. Klasztor zamieniono na hotel. Ojcowie zamieszkali w domach prywatnych. Mieszkali przy ul. Narutowicza 8. O ich prowiant dbali liczni wierni. Dopiero po wyzwoleniu, 24 lipca 1944 r., klasztor i kościół powróciły do Zgromadzenia.
Pracę duszpasterską przepłaciło życiem trzech ojców z zamojskiego zgromadzenia. Męczeństwo i śmierć spotkały o. Jana Jakubowskiego i o. Wincentego Wójtowicza. 3 maja 1940 r. sprawowali w Horyszowie Polskim uroczyste nabożeństwo ku czci Serca Jezusowego, a już 21 maja aresztowało ich gestapo pod zarzutem organizowania patriotycznych manifestacji. Przetrzymywano ich na Rotundzie, tam też zostali rozstrzelani 8 lipca 1940 r. Kolejną ofiarą wojny był o. Kazimierz Nocuń. Udzielając chorym sakramentów, niosąc im pomoc i pocieszenie, zaraził się tyfusem i zmarł w 1942 r.
Ze względu na liczne ograniczenia narzucone przez okupanta Ojcowie musieli zaniechać prowadzenia misji, tylko sporadycznie prowadzili krótkie rekolekcje. W obawie przed aresztowaniami Sodalicje zaprzestały działalności. Pomimo wszystko rozwijał się dalej kult Matki Bożej Nieustającej Pomocy. Kontynuowało swoją działalność Arcybractwo Matki Bożej Nieustającej Pomocy i św. Alfonsa.
Te trudne lata okresu wojny i okupacji połączyły los Redemptorystów z losami mieszkańców Zamojszczyzny.