Rozpoczęło się ono w ciszy. Ojciec Święty, ubrany w czerwony ornat, procesjonalnie podjechał na wózku inwalidzkim przed ołtarz główny świątyni i modlił się w ciszy. Następnie z miejsca przewodniczenia odczytał modlitwę rozpoczynającą Liturgię Słowa. Po wysłuchaniu przez zgromadzonych odśpiewanego po łacinie opisu męki i śmierci Jezusa Chrystusa z Ewangelii według św. Jana kazanie, zgodnie z tradycją tego dnia, wygłosił nie papież, lecz kaznodzieja Domu Papieskiego, którym od ponad 40 lat jest włoski kapucyn, kard. Raniero Cantalamessa.

W swym rozważaniu przypomniał on, że od dwóch tysięcy lat Kościół podczas każdej Mszy św. po konsekracji, powtarza: „Głosimy śmierć Twoją, Panie Jezu. Wyznajemy Twoje zmartwychwstanie. Oczekujemy Twego przyjścia w chwale!”. Tymczasem „inna śmierć Boga” jest „głoszona przez ostatnie półtora wieku w naszym zlaicyzowanym świecie zachodnim”. „Kiedy w sferze kultury mówi się o «śmierci Boga», ma się na myśli właśnie tę inną śmierć Boga - ideologiczną, a nie historyczną. Niektórzy teologowie, aby nie pozostać w tyle, pospiesznie zbudowali na niej pewną teologię: «teologię śmierci Boga»” – mówił włoski kapucyn.

Odwołując się do filozofii Fryderyka Nietzschego, zwrócił uwagę, że po „zabiciu” Boga na jego miejscu „nie stawia się nicości, lecz człowieka”, który „wypełni zadanie powierzone dotąd Bogu”. Jednak „człowiek pozostawiony sam sobie jest niczym” i wędruje „jak gdyby przez nieskończoną nicość”. „Znamienne, że właśnie w ślad za autorem tej proklamacji przyszło nam definiować ludzką egzystencję jako «byt ku śmierci», a wszystkie rzekome możliwości człowieka uznać za «nicość od początku»” – podkreślił kaznodzieja Domu Papieskiego. Dodał, że kolejnym okrzykiem bojowym filozofa było: „Poza dobrem i złem”, „ale poza dobrem i złem jest tylko «wola mocy», a wiemy dokąd ona prowadzi...”.

Wezwał, by nie osądzać osoby, której serce „zna tylko Bóg”, ale następstwa proklamacji Nietzschego „możemy i musimy osądzić”. „Było ono odmieniane na najróżniejsze sposoby i pod najróżniejszymi nazwami, aż stało się modą, atmosferą, którą oddycha się w intelektualnych kręgach «postmodernistycznego» Zachodu. Wspólnym mianownikiem tych wszystkich różnych odmian jest całkowity relatywizm w każdej dziedzinie: etyce, języku, filozofii, sztuce i, oczywiście, religii. Nic już nie jest stałe, wszystko jest płynne, lub wręcz wyparowujące. W czasach romantyzmu pławiliśmy się w melancholii, dziś w nihilizmie” – analizował kard. Cantalamessa.

Wskazał, że ten „dramat ludzki miał również swój «prolog w niebie», w owym «duchu negacji», który nie godził się na istnienie w łasce innego. Od tej pory nie robił nic innego, jak tylko werbował zwolenników swojej sprawy, a wśród nich najpierw naiwnych Adama i Ewę: «jak Bóg będziecie znali dobro i zło»”.

Włoski zakonnik zauważył, że „dla współczesnego człowieka wszystko to wydaje się tylko mitem etiologicznym, który ma tłumaczyć zło w świecie”, ale „historia, literatura i nasze własne doświadczenie mówią nam, że za tym «mitem» kryje się transcendentna prawda, której nie jest w stanie przekazać żadna narracja historyczna ani rozumowanie filozoficzne”.

Podkreślił, że „Bóg zna naszą pychę i przyszedł do nas, unicestwiając siebie, siebie samego jako pierwszy, na naszych oczach”. Został zabity „raz w historii ludzkości, ale w zupełnie innym sensie” niż u Nietzschego. „Bo to prawda, bracia i siostry: to my - wy i ja - zabiliśmy Jezusa z Nazaretu! On umarł za nasze grzechy i za grzechy całego świata! Ale Jego zmartwychwstanie zapewnia nas, że ta droga nie prowadzi do klęski, ale dzięki naszej skrusze prowadzi do owej «apoteozy życia», której na próżno szukać gdzie indziej” – przekonywał kard. Cantalamessa. Dodał, że trzeba o tym mówić, aby uchronić wierzących „przed wciągnięciem w ten wir nihilizmu, który jest prawdziwą «czarną dziurą» duchowego wszechświata”.

W rozbudowanej Modlitwie Powszechnej proszono Boga w intencjach całego świata: za Kościół, papieża, wszystkie stany Kościoła, katechumenów, o jedność chrześcijan, za żydów, niewierzących w Chrystusa, niewierzących w Boga, rządzących państwami oraz za „strapionych i cierpiących”.

Do tych tradycyjnych 10 wezwań po raz kolejny dołączono modlitwę w intencji „cierpiących z powodu wojny”: „Módlmy się za narody rozdarte okrucieństwem wojny. Niech ich łzy i krew ofiar nie będą przelane na próżno, ale przyspieszą erę pokoju, która wypływa z chwalebnych ran Chrystusa Jezusa. Miłosierny i mocny Boże, który wygaszasz wojny i poniżasz pysznych, oddal jak najszybciej od ludzkości okrucieństwa i łzy, aby wszyscy mogli naprawdę być nazywani Twoimi dziećmi. Przez Chrystusa Pana naszego”.

Kolejną częścią Liturgii Męki Pańskiej była adoracja krzyża. Przy trzykrotnie powtórzonym śpiewie: „Oto drzewo Krzyża, na którym zawisło Zbawienie świata” diakon podnosił w górę krucyfiks, który niósł nawą główną bazyliki, a wierni klękali. Nastąpiła adoracja Krzyża: najpierw Franciszek ucałował postać Ukrzyżowanego, po czym ten gest, podchodząc do krucyfiksu, powtórzyli kardynałowie i niewielka grupa uczestników liturgii. Na koniec papież wzniósł krucyfiks w górę na chwilę adoracji dla wszystkich zgromadzonych.

Liturgię Męki Pańskiej zakończyła Komunia święta. Konsekrowane Hostie pochodziły z Mszy św. Wieczerzy Pańskiej, odprawionej w Wielki Czwartek, gdyż w Wielki Piątek Kościół katolicki nie sprawuje Eucharystii. W tej części liturgii papieża przy ołtarzu zastąpił archiprezbiter bazyliki św. Piotra kard. Mauro Gambetti.